J
Infektionssygdomme, systemiske midler
Azoler (systemiske svampeinfektioner)
J02AC
Stofferne har samme angrebspunkt, men adskiller sig med hensyn til virkningsspektrum, se tabel 2 og 3 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner), farmakokinetiske egenskaber og bivirkningsprofil, se tabel 1 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner).
Fluconazol
Er in vitro især aktivt over for gærsvampe som C. albicans, Cryptococcus neoformans og den dimorfe svamp Coccidioides spp. og inaktivt over for skimmelsvampe samt visse Candida sp. som C. krusei. Stoffet er fundet effektivt ved vaginal, oro-faryngeal og systemisk candidiasis (inkl. endophthalmitis), kryptokokkose, dissemineret Coccidioides-infektion og pityriasis versicolor (Malassezia spp.).
Itraconazol
Har i forhold til fluconazol et bredere spektrum med virkning også på dermatofytter, skimmelsvampe (bl.a. Aspergillus spp.), dimorfe svampe (Histoplasma, Coccidioides og Blastomyces) og flere phæohyphomyceter.
Itraconazol har imidlertid mere varierende biotilgængelighed ved oral dosering, flere interaktioner og bivirkninger, se tabel 1 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner). Itraconazol anvendes primært til konsoliderende behandling af klinisk stabil aspergillose samt til onykomykose.
Voriconazol
Har virkning på Candida spp. (dog i mindre grad over for C. glabrata og C. krusei), Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum, Penicillium marneffei og visse Fusarium spp.
Voriconazol er vist at være mere effektivt end amphotericin B ved pulmonal aspergillose, hvor det er førstevalg. Den kliniske effekt på de mere eksotiske svampe er på nuværende tidspunkt ikke velundersøgt. Stoffet er behæftet med en række bivirkninger og interaktioner, se tabel 1 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner).
Voriconazol metaboliseres med forskellig hastighed betinget af genetisk polymorfisme.
Posaconazol
Har virkning på Candida spp. (dog i mindre grad over for C. glabrata og C. krusei), Aspergillus spp., dimorfe svampe som Coccidioides og Histoplasma, Trichosporon, Scedosporium apiospermum, visse mucormyceter og Fusarium spp. Posazonazol er velundersøgt og især effektivt som profylakse mod invasive aspergillus infektioner, samt nyligt sidestillet med voriconazol til behandling af invasiv aspergillose.
Isavuconazol
Har virkning på Aspergillus spp,, visse mucormyceter, Candida spp. og in vitro virkning på flere dimorfe svampe. Der er indtil nu primært klinisk erfaring med behandling af aspergillus-infektion, hvor isavuconazol havde sammenlignelig effekt med voriconazol til behandling af invasiv aspergillose. Der er også vist klinisk effekt ved behandling af mucormycose.
Isavuconazol er således ligestillet med voriconazol til behandling af invasiv aspergillose. Desuden har isavuconazol primær indikation til behandling af invasiv mucormycose.
Effekten mod candida species må ud fra in vitro data forventes at være sammenlignelig med voriconazol. I lighed med de andre skimmelsvamp-aktive azoler er der betydelige interaktioner.
Voriconazol, itraconazol, posaconazol (især som oral suspension, mindre som tablet) samt fluconazol har varierende biotilgængelighed på grund af varierende absorption. Serumniveau bør kontrolleres ved behandling af alvorlige infektioner (1925).
Anvendelsesområder
Se præparatbeskrivelserne samt tabel 2 og tabel 3 i Midler mod profunde og systemiske mykoser (systemiske svampeinfektioner) samt tabel 1 i Svampeinfektioner i huden.
Vedligeholdelsesdosis af voriconazol (1998)
Afviger fra godkendt dosering.
Selvom standard vedligeholdelsesdosis anføres som 200 mg 2 gange daglig i produktresumeet, vil 30-40 % kun opnå sub-terapeutiske niveauer af voriconazol med denne dosis. Derfor er en oral vedligeholdelsesdosis ved legemsvægt ≥ 40 kg på 300-400 mg 2 gange daglig og tilsvarende ved legemsvægt < 40 kg på 150-200 mg 2 gange daglig i praksis oftest et bedre valg.
Revurdering af behandlingen
Fluconazol
- Langvarig behandling af muko-kutane infektioner er sjældent nødvendigt og bør begrænses.
- Fluconazol har god oral absorption og få bivirkninger. Intravenøs behandling bør skiftes til oral så snart det er muligt. Ved utilfredsstillende behandlingsrespons af invasiv infektion, bør risiko for fluconazol-resistent candidiasis erindres. Ved langvarig behandling kan måling af serum-fluconazol bidrage til dosis optimering.
Isavuconazol
- Isavuconazol anvendes primært ved invasiv aspergillose i tilfælde af behandlings-limiterende bivirkninger af voriconazol eller posaconazol, bl.a forlænget QTc. Behandlingslængde er oftest langvarig (> 3 mdr) og varierer fra patient til patient.
Posaconazol
- Posaconazol er i reglen veltolereret. Posaconazol har insufficient CNS penetration; Ved mistanke om eller verificeret CNS-infektion bør alternativ behandling vælges. Ved behandling af azol-følsom candidiasis kan posaconazol oftest med fordel udskiftes med fluconazol.
Voriconazol
- Voriconazol medfører hyppigt CNS bivirkninger som visuelle hallucinationer, svimmelhed og psykogene bivirkninger fx konfusion, især hos ældre patienter og ved dosering over terapeutisk serum interval. Fototoksisk udslæt er også hyppigt.
- Langvarig behandling medfører en øget risiko for planocellulært kutant carcinom og meget sjældent ikke-infektiøs periostitis. Ved betydende bivirkninger og/eller behov for meget langvarig (> 6 mdr.) behandling bør alternativ behandling som posaconazol, itraconazol eller isavuconazol overvejes. På grund af voriconazols bivirknings profil og interaktioner foretrækkes posaconazol til profylaktisk behandling mod svampeinfektioner.
Farmakodynamik
Virkemåden består i en hæmning af ergosterolsyntesen, da azoler bremser omdannelse af lanosterol til ergosterol via hæmning af et cytokrom P450-afhængigt enzym, 14-steroldemethylase. Stofferne er overvejende fungistatiske, posaconazol og voriconazol dog fungicidt over for Aspergillus spp. Kun få C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis-isolater er fluconazolresistente. Derimod er C. glabrata og C. krusei, der i Danmark udgør ca. 35 % af candidæmitilfældene, henholdsvis nedsat følsomme og resistente. Cryptococcus neoformans kan udvise heteroresistens, dvs., at der er følsomhed initialt, men nedsat følsomhed opstår under behandling.
Erhvervet resistens mod et eller flere azoler ses hos omkring 5 % kliniske A. fumigatus isolater og er påvist hos såvel azol behandlede som azol naive patienter. Resistensundersøgelse bør derfor foretages.
Krydsresistens mellem azoler er rapporteret, men er ikke universel, og resistensbestemmelse må derfor anbefales ved behandling af alvorlige infektioner, ved behandlingssvigt eller ved forudgående azolbehandling.
Præparater
| Indholdsstof | Navn og firma | Dispform og styrke | Pakning | Pris enh. | Pris DDD |
|---|---|---|---|---|---|
| Isavuconazol | Cresemba® Unimedic Pharma
|
hårde kapsler 40 mg | 35 stk. (blister) | 174,42 | 872,10 |
| Isavuconazol | Cresemba® Unimedic Pharma
|
hårde kapsler 100 mg | 14 stk. (blister) | 436,05 | 872,10 |
| Isavuconazol | Cresemba® Unimedic Pharma
|
pulver til konc. til infusionsvæske, opl. 200 mg | 1 stk. | 3.675,65 | 3.675,65 |
| Fluconazol | Diflucan® Pfizer
|
hårde kapsler 150 mg | 1 stk. (blister) | 81,05 | 108,07 |
| Fluconazol | Diflucan® Pfizer
|
hårde kapsler 150 mg | 2 stk. (blister) | 66,83 | 89,10 |
| Fluconazol | Diflucan® Pfizer
|
hårde kapsler 150 mg | 4 stk. (blister) | 51,43 | 68,57 |
| Fluconazol | Diflucan® Pfizer
|
pulver til oral suspension 10 mg/ml | 35 ml | 4,18 | 83,57 |
| Fluconazol | Diflucan® Pfizer
|
pulver til oral suspension 10 mg/ml | 35 ml | ||
| Fluconazol | Diflucan® Pfizer
|
pulver til oral suspension 10 mg/ml | 35 ml | 4,35 | 87,06 |
| Fluconazol | Fluconazol "2care4" Parallelimport
|
hårde kapsler 150 mg | 4 stk. (blister) | 19,20 | 25,60 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 50 mg | 7 stk. (blister) | 15,69 | 62,77 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 50 mg | 28 stk. (blister) | 12,34 | 49,36 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 150 mg | 1 stk. (blister) | 135,75 | 181,00 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 150 mg | 2 stk. (blister) | 65,95 | 87,93 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 150 mg | 4 stk. (blister) | 42,69 | 56,92 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 150 mg | 6 stk. (blister) | 16,80 | 22,40 |
| Fluconazol | Fluconazol "Accord" Accord
|
hårde kapsler 200 mg | 28 stk. (blister) | 19,28 | 19,28 |
| Fluconazol | Fluconazol "Bluefish" Bluefish
|
hårde kapsler 150 mg | 1 stk. (blister) | 50,65 | 67,53 |
| Fluconazol | Fluconazol "Bluefish" Bluefish
|
hårde kapsler 150 mg | 4 stk. (bllster) | 30,39 | 40,52 |
| Fluconazol | Fluconazol "Bluefish" Bluefish
|
hårde kapsler 150 mg | 6 stk. (blister) | 9,56 | 12,74 |
| Fluconazol | Fluconazol "Epione Medicine" Parallelimport
|
hårde kapsler 50 mg | 7 stk. (blister) | 16,06 | 64,26 |
| Fluconazol | Fluconazol "Epione Medicine" Parallelimport
|
hårde kapsler 50 mg | 28 stk. (blister) | 14,65 | 58,61 |
| Fluconazol | Fluconazol "Fresenius Kabi" Fresenius Kabi
|
infusionsvæske, opløsning 2 mg/ml | 10 x 50 ml | 0,35 | 35,44 |
| Fluconazol | Fluconazol "Fresenius Kabi" Fresenius Kabi
|
infusionsvæske, opløsning 2 mg/ml | 10 x 100 ml | 0,38 | 38,44 |
| Fluconazol | Fluconazol "Fresenius Kabi" Fresenius Kabi
|
infusionsvæske, opløsning 2 mg/ml | 10 x 200 ml | 0,27 | 27,25 |
| Fluconazol | Fluconazol "HEXAL" HEXAL
|
hårde kapsler 100 mg | 28 stk. (blister) | 21,07 | 42,15 |
| Fluconazol | Fluconazol "HEXAL" HEXAL
|
hårde kapsler 150 mg | 6 stk. (blister) | 20,23 | 26,97 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 50 mg | 7 stk (blister) | 11,26 | 45,03 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 50 mg | 28 stk. (blister) | 7,25 | 29,01 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 100 mg | 28 stk. (blister) | 21,13 | 42,26 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 150 mg | 1 stk (blister) | 52,65 | 70,20 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 150 mg | 2 stk. (blister) | 36,80 | 49,07 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 150 mg | 4 stk. (blister) | 95,45 | 127,27 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 150 mg | 6 stk. (blister) | 10,76 | 14,34 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 200 mg | 7 stk. (blister) | 19,76 | 19,76 |
| Fluconazol | Fluconazol "KRKA" KRKA
|
hårde kapsler 200 mg | 28 stk. (blister) | 19,05 | 19,05 |
| Fluconazol | Fluconazol "Nordic Prime" Parallelimport
|
hårde kapsler 50 mg | 7 stk. (blister) | 16,99 | 67,97 |
| Fluconazol | Fluconazol "Nordic Prime" Parallelimport
|
hårde kapsler 50 mg | 28 stk. (blister) | 9,38 | 37,53 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 50 mg | 7 stk. (blister) | 15,51 | 62,06 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 50 mg | 30 stk. (blister) | 6,77 | 27,08 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 150 mg | 1 stk. (blister) | 49,00 | 65,33 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 150 mg | 2 stk. (blister) | 43,28 | 57,70 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 150 mg | 4 stk. (blister) | 21,64 | 28,85 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 150 mg | 6 stk. (Blister) | 8,82 | 11,76 |
| Fluconazol | Fluconazol "Stada" STADA Nordic
|
hårde kapsler 200 mg | 30 stk. (blister) | 21,88 | 21,88 |
| Fluconazol | Fluconazol "Vitabalans" Vitabalans
|
tabletter 150 mg | 1 stk. (blister) | 137,05 | 182,73 |
| Itraconazol | Niddazol STADA Nordic
|
hårde kapsler 100 mg | 15 stk. (blister) | 27,44 | 54,88 |
| Itraconazol | Niddazol STADA Nordic
|
hårde kapsler 100 mg | 30 stk. (blister) | 10,22 | 20,45 |
| Posaconazol | Noxafil® MSD
|
enterotabletter 100 mg | 96 stk. (blister) | ||
| Posaconazol | Noxafil® MSD
|
oral suspension 40 mg/ml | 105 ml | 41,89 | 314,19 |
| Posaconazol | Noxafil® MSD
|
konc. til infusionsvæske, opl. 300 mg | 1 stk. | 3.275,80 | 3.275,80 |
| Itraconazol | Orungal Parallelimport
|
hårde kapsler 100 mg | 28 stk. (blister) | 9,90 | 19,80 |
| Posaconazol | Posaconazole "Sandoz" Sandoz
|
enterotabletter 100 mg | 24 stk. (blister) | 244,80 | 734,40 |
| Posaconazol | Posaconazole "Sandoz" Sandoz
|
enterotabletter 100 mg | 96 stk. (blister) | 244,12 | 732,36 |
| Posaconazol | Posaconazole "Stada" STADA Nordic
|
enterotabletter 100 mg | 24 stk. (unit-dose) | 242,64 | 727,93 |
| Posaconazol | Posaconazole "Stada" STADA Nordic
|
enterotabletter 100 mg | 96 stk. (unit-dose) | 226,85 | 680,56 |
| Posaconazol | Posaconazole "Stada" STADA Nordic
|
oral suspension 40 mg/ml | 105 ml | 37,42 | 280,63 |
| Posaconazol | Posaconazole AHCL Accord
|
oral suspension 40 mg/ml | 105 ml | 37,44 | 280,81 |
| Itraconazol | Sporanox® Janssen
|
hårde kapsler 100 mg | 28 stk. (blister) | 15,93 | 31,85 |
| Itraconazol | Sporanox® Janssen
|
hårde kapsler 100 mg | 14 stk. (blister) | 32,04 | 64,09 |
| Itraconazol | Sporanox® Janssen
|
hårde kapsler 100 mg | 28 stk. (blister) | 10,66 | 21,31 |
| Voriconazol | Vfend® Pfizer
|
pulver til oral suspension 40 mg/ml | 70 ml | 134,79 | 1.347,88 |
| Voriconazol | Vfend® Pfizer
|
pulver til oral suspension 40 mg/ml | 70 ml (Paranova) | 134,81 | 1.348,06 |
| Voriconazol | Vfend® Pfizer
|
pulver til infusionsvæske, opl. 200 mg | 1 stk. | 1.720,30 | 3.440,60 |
| Voriconazol | Vfend® Pfizer
|
pulver til infusionsvæske, opl. 200 mg | 1 stk. (2care4) | 1.689,75 | 3.379,50 |
| Voriconazol | Vfend® Pfizer
|
pulver til infusionsvæske, opl. 200 mg | 1 stk. (Paranova) | 1.691,05 | 3.382,10 |
| Voriconazol | Vfend® Pfizer
|
pulver til infusionsvæske, opl. 200 mg | 1 stk. (Medartuum) | ||
| Voriconazol | Voriconazole "Accord" Accord
|
filmovertrukne tabletter 50 mg | 30 stk. (blister) | 148,79 | 1.190,31 |
| Voriconazol | Voriconazole "Accord" Accord
|
filmovertrukne tabletter 200 mg | 30 stk. (blister) (2care4) | 71,91 | 143,82 |
| Voriconazol | Voriconazole "Accord" Accord
|
filmovertrukne tabletter 200 mg | 30 stk. (blister) | 87,06 | 174,12 |
| Voriconazol | Voriconazole "Hameln" hameln
|
pulver til infusionsvæske, opl. 200 mg | 1 stk. | 636,30 | 1.272,60 |
| Voriconazol | Voriconazole "Sandoz" Sandoz
|
filmovertrukne tabletter 50 mg | 30 stk. (blister) | 149,26 | 1.194,07 |
| Voriconazol | Voriconazole "Sandoz" Sandoz
|
filmovertrukne tabletter 200 mg | 30 stk. (blister) | 71,95 | 143,91 |
Referencer
5110. Vena A, Muñoz P, Mateos M et al. Therapeutic Drug Monitoring of Antifungal Drugs: Another Tool to Improve Patient Outcome?. Infect Dis Ther. 2020; 9:137-49, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32026399/ (Lokaliseret 19. oktober 2023)
5109. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother. 2014; 69:1162-76, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379304/ (Lokaliseret 19. oktober 2023)
1925. Howard SJ, Felton TW, Gomez-Lopez A et al. Posaconazole: the case for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit. 2012; 34:72-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215487 (Lokaliseret 7. februar 2022)
1998. Pascual A, Csajka C, Buclin T et al. Challenging recommended oral and intravenous voriconazole doses for improved efficacy and safety: population pharmacokinetics-based analysis of adult patients with invasive fungal infections. Clin Infect Dis. 2012; 55(3):381-90, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22610925 (Lokaliseret 26. april 2023)
1070. Trifilio S, Ortiz R, Pennick G et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2005; 35(5):509-13, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15654347/ (Lokaliseret 10. december 2021)