Nedsat nyrefunktion 

Mange opioider og deres metabolitter udskilles via urinen, hvilket giver tiltagende risiko for overdosering og/eller ophobning af toksiske metabolitter, jo lavere nyrefunktionen er. Der er forskellige anbefalinger fra producenternes og myndighedernes side, men generelt skal dosis evalueres, når nyrefunktion når en eGFR under 50-60 ml/min (let til moderat nedsat nyrefunktion, KDIGO CKD klassifikation).  

De fleste opioider kan anvendes til trods for varierende grader af nedsat nyrefunktion under dosisjustering. Konkrete anbefalinger til dosisjustering af de enkelte opioider fremgår af Smerteguiden og de enkelte præparatbeskrivelser.  

Tramadol, kodein, oxycodon, morfin og hydromorfon omdannes i leveren til aktive og/eller inaktive metabolitter, som overvejende udskilles renalt. Især disse opioider vil derfor være forbundet med risiko for overdosering og toksicitet, såfremt dosis ikke tilpasses den enkelte patient med nedsat nyrefunktion.  

Nedsat leverfunktion 

Nedsat leverfunktion kan påvirke omsætningen og virkningen af opioider af flere forskellige årsager.  

Lægemidler, der har en høj første passage metabolisme (høj-clearance), vil kunne akkumuleres ved nedsat levergennemblødning. Dette gælder fx for morfin.  

For lægemidler der er prodrugs, kan aktivering af den aktive metabolit være uforudsigelig ved leversygdom. Dette gælder fx for tramadol og kodein.  

Ved uspecifik moderat øgning af ALAT (> faktor 3 x øvre normalgrænse), billirubin < 34 mikromol/ml, albumin >35 g/l eller INR < 1.7 er der ingen kliniske ændringer i leverens evne til at omsætte lægemidler.  

For lægemidler der omsættes i leveren, bør dosis nedjusteres ud fra graden af leverfunktionsnedsættelse. Der anvendes Child-Pugh score til at vurdere, om patienterne har let (gruppe A), moderat (gruppe B) eller svær (gruppe C) nedsat leverfunktion. Dog er Child-Pugh scoren ikke en præcis prædiktor, idet denne klassifikation er udviklet til at vurdere prognosen ved cirrose og har kun beskeden og ingen generel dokumenteret relation til lægemiddelomsætning. Dosisreduktion anbefales regulatorisk, hvis der er fundet mere end en fordobling i den samlede eksponering (AUC) for et givent lægemiddel i studier udført på cirrose-patienter med Child-Pugh klasse A og B. 

Lægemidler med markedsføringsgodkendelse udstedt før august 2005 er ikke omfattet af førnævnte regulatoriske tiltag, hvorfor viden om farmakokinetik og -dynamik hos leversyge for mange lægemidlers vedkommende er mangelfuld. 

Mindre studier har vist selektiv reduktion af de enkelte CYP-enzymers effektivitet hos cirrose patienter, men disse forandringer har kun bekeden klinisk relevans sammenlignet med fysiologiske forandringer så som shuntning af blod uden om leveren samt nedsat levercellemasse ⁽⁵⁹²⁵⁾. 

Generelt bør huskes at alle CNS-aktive lægemidler, herunder opioider, kan udløse eller forværre hepatisk encefalopati.  

For yderligere information om kontraindikationer, se de enkelte præparatbeskrivelser. 

Risikoen for udvikling af psykisk afhængighed af opioider givet på korrekt indikation ved behandling af akutte smertetilstande og ved cancersmerter er ikke ret stor. I en sygdoms terminale stadier kan problemet negligeres. Når opioider lejlighedsvis findes indiceret gennem lang tid hos patienter med normal livsprognose, kræver indikationen grundig overvejelse og snævert samarbejde mellem patient og behandler. Insufficient smertebehandling, der skyldes frygt for psykisk afhængighed, må imidlertid betragtes som en fejl. 

Patienter med åndedrætslidelser må observeres for respirationsdepression med forværring af hypoxi og hyperkapni, især ved start af behandling. 

Opioidbehandling af børn er for den enkelte læge så sjældent forekommende, at den bør varetages af særligt kyndige. 

Trafik

Behandling med opioider kan udgøre en trafiksikkerhedsmæssig risiko og effekten kan ofte sidestilles med promillekørsel. 

Fast behandling med korttidsvirkende opioider er i udgangspunktet ikke foreneligt med bilkørsel. Undtaget er p.n. brug, hvor bilkørsel bør undlades i den periode, hvor patienten er under påvirkning af lægemidlet. 

Behandling med langtidsvirkende opioider anses for at være forenelige med bilkørsel, så længe dosis ikke overskrider de absolutte maksimale døgndoser (se tabel nedenfor), der fremgår af Vejledning om helbredskrav til kørekort, og den ordinerende læge har vurderet, at patienten ikke er kognitivt påvirket af behandlingen. Der kan være behov for at nedlægge lægeligt kørselsforbud i startfasen. Skønnes det, at en patient ikke vil overholde et kørselsforbud, skal dette indberettes til Styrelsen for Patientsikkerhed (patientens samtykke bør indhentes forinden). 

Se mere i Vejledning om helbredskrav til kørekort, 9 Trafikfarlig medicin (H3), Styrelsen for Patientsikkerhed, August 2017 og Vejledning om ordination af afhængighedsskabende lægemidler, Sundhedsstyrelsen, 19. juni 2019  

Tabel over udvalgte depotpræparater med indhold af opioider 

Kilde: Vejledning om helbredskrav til kørekort, 9 Trafikfarlig medicin (H3), Styrelsen for Patientsikkerhed, August 2017.  

Opioider er ofte involverede i utilsigtede medicineringshændelser bl.a. på grund af: 

• Manglende vurdering af risikopatienter (bl.a. skal dosis nedsættes hos ældre eller sygdomssvækkede patienter)
• Forveksling af de forskellige typer af opioider og deres anvendelse (herunder p.n. ordination og i.v. opioidbehandling)
• Problemer med skift mellem forskellige præparater (ækvianalgetiske doser)
• Bivirkninger (bl.a. afhængighed)
• Gamle plastre bliver ikke fjernet før nye påsættes
• Manglende dobbeltkontrol ved administration
• Forveksling mellem hurtigt- og langsomtvirkende opioid (bl.a. med oxycodon).

Under de enkelte præparater findes et patientsikkerhedsfelt med korte beskrivelser af de mest almindelige alvorlige fejl, som de pågældende lægemidler har været involveret i. 

Ønsker du yderligere information, kan du læse mere om: 

• Patientsikkerhed på pro.medicin.dk
• Styrelsen for Patientsikkerhed: tabeller, huskelister og hæfte om risikosituationslægemidler.

Hent skema over de syv lægemiddelgrupper, der ofte er involverede i utilsigtede hændelser. Hæng det i medicinrummet, på opslagstavlen eller hvor det bliver set: Syv lægemiddelgrupper kræver særligt fokus 

Opioiderne giver anledning til kvalme og opkastninger. Almindeligvis ses en toleransudvikling mod den emetogene effekt efter 1-2 ugers behandling. Symptomerne kan afhjælpes med antiemetika, visse antipsykotika i meget lav dosering eller 5-HT3-antagonister. 

Opioider øger tonus i den glatte muskulatur og hæmmer peristaltisk aktivitet gastro-intestinalt, i galdevejene og i urinvejene. Dette fører til formindsket ventrikeltømningshastighed, obstipation og evt. urinretention. Der ses ingen toleransudvikling mod opioidernes obstiperende effekt, og behandling med laksantia er derfor obligatorisk. 

Kognitive funktioner kan påvirkes og give anledning til konfusion, sedation og hallucinationer. Dosisændring, præparatskift eller ophør af behandling rekommanderes. 

Hudkløe er normalt forekommende efter opioider, specielt i forbindelse med epidural tilførsel. Dette kan behandles med 5-HT3-antagonister eller en meget lav dosis opioidantagonist naloxon (0,02-0,04 mg s.c.), en dosis, der ikke påvirker analgesien.

Af øvrige bivirkninger kan nævnes svimmelhed og mundtørhed.  

Methadon kan give anledning til udvikling af forlænget QT-interval hvilket disponerer til arytmier, og ekg bør monitoreres både før behandlingsstart og under behandlingen. 

Ved svære lever- og nyrelidelser er der risiko for hæmmet elimination med forlænget halveringstid og toksiske plasmakoncentrationer. En morfin-metabolit, morfin-3-glucuronid (M3G), som elimineres renalt kan nå toksiske koncentrationer ved nyreinsufficiens. Dette kan give anledning til generel allodyni (let berøring af huden medfører smerte), myoklonier, fascikulationer, smerter og bevidsthedssvækkelse. Ved svær nyreinsufficiens bør man ved kroniske smerter skifte til metadon eller fentanyl. Buprenorphin kan også overvejes, men der foreligger utilstrækkelige kliniske data i denne sammenhæng. Ved akutte smerter kan oxycodon anvendes.

Toleransudvikling mod opioidernes analgetiske effekt er sjældent et problem ved behandling af akutte smerter og cancersmerter. Ved langvarig opioidbehandling ses toleransudvikling meget ofte. Dette viser sig ved aftagende effekt og behov for dosisøgning. Det anbefales ikke at øge dosis gentagne gange, i stedet kan forsøges rotation til et andet opioid, idet der sjældent er fuld krydstolerance med andre opioider. Når tolerans indtræder, vil det desuden være relevant at overveje udtrapning hvis muligt.

Langtidsbehandling med opioider kan give anledning til forstyrrelser i flere endokrine systemer. Mest velkendt er, at opioidbehandling kan medføre hypogonadisme, hvilket medfører nedsat libido, nedsat knogledensitet, nedsat muskelmasse, impotens hos mænd og amenoré hos kvinder. Desuden kan opioider stimulere prolaktinudskillelsen, hvilket kan føre til yderligere suppression af kønshormonaksen. Der er de senere år kommet mere opmærksomhed på, at opioider også kan hæmme binyrebarkhormon-aksen ⁽⁵⁶²⁸⁾. Akut sekundær (opioid udløst) binyrebarkinsufficiens er kun rapporteret kasuistisk. Nyere studier viser dog, at forekomsten af lave kortisolværdier hos patienter i kronisk opioidbehandling er høj, og forekomsten af kronisk binyrebarkinsufficiens er formentlig underrapporteret. Symptomerne på lavt kortisol som træthed, appetitløshed, mavesmerter, almen svækkelse og ortostatisk hypotension kan ligne almindelige opioidbivirkninger eller ledsagesymptomer til den kroniske smertetilstand. Ved mistanke om forstyrrelser i de endokrine systemer, bør der udføres relevante laboratorietests. Da undertrykkelse af binyrebarkhormon-aksen ofte vil være reversibel, er behandlingen primært udtrapning af opioider. Ved regulær binyrebarkinsufficiens gives substitutionsbehandling med glukokortikoid.  

Psykisk afhængighed forekommer, men når opioider gives på korrekt indikation og i snævert samarbejde mellem patient og læge, er det sjældent forekommende. 

Symptomerne på, at der er udviklet en psykisk afhængighed, er, at patienten ikke kan styre sit forbrug og ikke overholder den dosering, der er aftalt. Pseudoafhængighed viser sig ved en lignende adfærd, men skyldes at smerterne er underbehandlet og symptomerne forsvinder, når dosis justeres korrekt. 

Fysisk afhængighed er almindelig efter nogle ugers indtagelse og viser sig ved abstinensfænomener ved pludselig seponering. Efter seponering af depotpræparater sker abstinensudviklingen betydeligt langsommere, og eventuelle abstinenser opstår senere end med korttidsvirkende præparater, hvilket kan give anledning til differentialdiagnostiske problemer.
Abstinenssymptomer er almindeligt ubehag, uro, gaben, tåreflåd, snue, nysen, svedudbrud, gåsehud, palpitationer, cyanose af læber, koliksmerter, diarré, tremor, feber og hovedpine. Ophør af symptomerne ved indgift af opioid er et diagnostisk kriterium. 

Abstinenssmerter kan være et stort problem, når patienter der har fået opioid i mange år, skal trappes ud. Abstinenssmerter viser sig ved, at patientens vanlige smerter øges i 1-2 uger efter nedtrapning, for så at stabilisere sig igen. Det er en vigtig pædagogisk opgave at informere grundigt om abstinenssmerter, hvis udtrapningen skal blive en succes. 

Behandling af abstinenssymptomer: Genoptagelse af sædvanlige opioidbehandling og efterfølgende langsom nedtrapning under samtidig indgift af clonidin, der formindsker abstinenssymptomer. 

Andre behandlingsprincipper ved behandling af abstinenssymptomer, se Opioider (iatrogen afhængighed).

Afvænning af narkomaner følger Vejledning om afhængighedsskabende lægemidler og Vejledning til læger, der behandler opioidafhængige patienter med substitutionsmedicin, Sundhedsstyrelsen. 

For opioider som gruppe er der mange tusinde eksponerede gravide, og der er ikke fundet tegn på væsentlig overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Visse data antyder en lille overhyppighed (1 %), men der er mange mulige confoundere forbundet med disse data.
Opioider passerer let placenta, og abstinenssymptomer hos den nyfødte kan forekomme ved langvarig behandling og forekommer hyppigt ved børn født af opioidafhængige kvinder. Ved anvendelse lige før og under fødslen er der risiko for påvirkning af det nyfødte barn i form af respirationsdepression, og opioider bør generelt undgås i 2 uger før terminen. Der bør kun anvendes morfin (ikke i kombinationspræparater), hvor datamængden er størst. 

Se Opioider (forgiftninger). 

Tabel 1. Udvalgte klinisk-farmakologiske data for opioider ved oral, sublingual og transdermal administration 

'Ultrarapid metabolizers' og 'poor metabolizers' 

Metaboliseringen af de fleste opioider reguleres af cytochrom P450-enzymer, hvoraf de vigtigste er CYP3A4 og CYP2D6.  

Duplikationer af CYP2D6 genet leder til en højere aktivitet. Jo flere duplikationer, jo højere aktivitet. Dette kan resultere i øget omdannelse af codein til morfin.  

Omtrent 7-9 % af den kaukasiske befolkning har variationer i CYP2D6 genet som koder for ingen- eller nedsat aktivitet af CYP2D6 (se personlig medicin ). Tramadol et produg der omdannes til den aktive metabolit via CYP2D6. Patienter med nedsat eller manglende aktivitet af CYP2D6, vil have reduceret- eller manglende effekt af tramadol.  

Efter oral indgift absorberes lægemidlerne sædvanligvis godt. Det må dog erindres, at stærke smerter medfører en reflektorisk hæmmet ventrikeltømning, og at opioider i sig selv svækker ventrikelmotiliteten. Plasmahalveringstiden veksler fra person til person og hos samme person til forskellig tid. En tilfredsstillende analgetisk behandling må således altid individualiseres. Omtrentlige doser med ensartet virkning (ækvianalgesi) ses i tabel 1, 2, 3 og 4 i Rene agonister.