Lægemiddelallergi

Overfølsomhed over for et lægemiddel defineres som "objektivt reproducerbare symptomer ved lægemiddeleksponering i doser, som tåles af ikke overfølsomme personer". Betegnelsen lægemiddelallergi anvendes, når en specifik immunologisk mekanisme kan påvises og er betinget af en forudgående sensibilisering. I klinisk praksis skelnes mellem straksreaktioner, som opstår minutter til få timer efter eksponering for lægemidlet, og senreaktioner, som opstår timer til dage efter eksponering. Straksreaktioner kan være IgE-medierede (Type I reaktioner), mens senreaktioner ofte er T-cellemedierede (type IV reaktioner). Størstedelen af lægemiddelallergiske reaktioner manifesterer sig som hudsymptomer, mens svære systemiske reaktioner er sjældnere.  

Symptomer

Straksreaktioner 

• Urticaria og hudkløe er hyppige symptomer ved straksreaktioner og kan være ledsaget af angioødem. IgE kan være involveret i disse reaktioner. Specielt ved akut debut kan symptomerne være et varsel om sværere generaliserede reaktioner som led i anafylaksi.
• Anafylaksi er den livstruende manifestation af lægemiddelallergi. Den er sjælden og omfatter hudsymptomer i ca. 80 % af tilfældene ledsaget af symptomer fra andre organsystemer, fx blodtryksfald og/eller respiratorisk påvirkning. Akut opstået, svær kløe i håndflader og behårede områder kan være et tegn på begyndende anafylaksi. Mekanismen er ofte IgE-medieret.

Senreaktioner 

• Makulopapuløst udslæt er den hyppigste manifestation af lægemiddelallergi. Tilstanden kan ledsages af kløe eller brænden i huden. Mekanismen er oftest T-cellemedieret, og de mildeste senallergiske hudreaktioner tilhører denne kategori. En vigtig differentialdiagnose kan være virale hududslæt især hos børn.
• Allergisk kontakteksem er ikke sjældent, men sædvanligvis kun lokaliseret til de hudområder, der har været i kontakt med lægemidlet.
• Svære sene hudreaktioner med forskellige grader af bulladannelse, epidermolyse, erytrodermi og erosion af slimhinder evt. ledsaget af organpåvirkning og/eller eosinofili er sjældne. De tilgrundliggende mekanismer er oftest ukendte. Denne gruppe omfatter sygdomme som erythema multiforme, akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og drug reaction with eosinophilia systemic symptoms (DRESS), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN).
• Drug fever med stabil temperaturforhøjelse vil være en differentialdiagnose ved manglende respons sent i en antibiotisk behandling. Mekanismen er ukendt.
• Organpåvirkning af lunger, lever, nyrer og knoglemarv forekommer yderst sjældent som led i allergiske lægemiddelreaktioner.

Hyppighed

Alle lægemidler kan potentielt give allergi. Rapporterede hyppigheder af allergi over for enkelte lægemidler er både påvirket af anvendelseshyppighed af lægemidlet, den eksponerede patientgruppe samt registreringspraksis for allergiske reaktioner. 

I Danmark er allergi overfor antibiotika den hyppigst rapporterede lægemiddelallergi. Mistænkt allergi over for penicilliner ses hos 10 % af hospitalsindlagte patienter, men denne mistanke kan afkræftes i op til 90 % af tilfældene. Det skyldes deres udbredte anvendelse ikke mindst i børnealderen, hvor infektionsudløste hudreaktioner kan mistolkes som allergi, og allergimistanken følger patienten i mange år.  

For visse lægemidler synes der at være en overhyppighed af svære sene hudreaktioner. Det gælder specielt sulfapræparater (ofte i kombination med trimetoprim) og visse antiepileptika. Andre lægemidler, som oftest giver mildere allergisymptomer, er i kraft af deres udbredte anvendelse også hyppigt mistænkte årsager til de sværeste (og sjældne) hudreaktioner, evt. med organpåvirkning ⁽⁶⁴⁰⁴⁾. Således ses AGEP hyppigst efter β-laktamantibiotika, mens man ved TEN og SJS ofte mistænker allopurinol og antiepileptika. 

Der er en overhyppighed af alvorlige reaktioner på visse lægemidler hos personer med særlige HLA-vævstyper. I Europa er abacavir og vancomycin eksempler herpå ⁽⁶⁴⁰⁴⁾. 

Diagnostik

Anamnesen er det vigtigste i udredningen og kan bruges til at vurdere risikoen for at patienten har allergi, så udredningen kan tilpasses risikoen ⁽⁶⁴⁰⁵⁾. I visse tilfælde kan allergi afkræftes på anamnesen alene, fx hvis patientens symptomer udelukkende har været gastro-intestinale, hvis patienten har tålt lægemidlet ved senere administration, eller hvis mistanken stammer fra allergi hos familiemedlem uden egen eksponering. 

Jo tættere på reaktionen oplysningerne registreres, jo mere valide kan de blive. Ved hududslæt anbefales billeddokumentation. 

Relevante oplysninger: 

1. Indikation for behandling med lægemidlet
2. Præcist tidspunkt for symptomdebut
3. Symptomers type/karaktersværhedsgrad og udvikling over tid
4. Lægemidler (inkl. håndkøbsmedicin og kosttilskud) ved symptomdebut og i den foregående måned
5. Eventuel behandling af symptomer og respons herpå
6. Lægemidler (jf. punkt 3), som er tolereret efterfølgende
7. Tidligere og efterfølgende lignende reaktioner (også uden at lægemidler mistænkes)
8. Andre samtidige eksponeringer, fx andre lægemidler eller fødevarer.

Ved flere identiske reaktioner på samme lægemiddel, hvor andre årsager kan udelukkes, er yderligere diagnostik overflødig, medmindre mulige krydsreaktioner skal afklares (se nedenfor). 

Laboratorie- og hudtest 

Specifikt IgE mod lægemidler kan måles i en blodprøve, men kun mod et meget begrænset sortiment. I øjeblikket gælder det phenoxymethylpenicillin, benzylpenicillin, amoxicillin, ampicillin, penicillin minor determinants, insulin, suxamethonium, morfin og chlorhexidin.  

Kan der påvises IgE hos en patient med en klar anamnese med en (IgE-medieret) straksreaktion, må patienten opfattes som allergisk over for lægemidlet. Fravær af specifikt IgE udelukker ikke allergi. Dels kan symptomerne være udløst via andre mekanismer, dels kan intervallet fra reaktion til test være så langt, at IgE-niveauet er faldet til under detektionsgrænsen. Optimalt bør IgE måles fra ca. 4 uger efter reaktionen til et par måneder efter. Prøver, som er taget straks efter en reaktion og flere år efter, kan være falsk negative. 

Ved histamin release test (HR-test) og basofil aktiveringstest (BAT) undersøges, om basofile granulocytter i patientens blod frigør histamin eller på anden måde aktiveres, når de udsættes for det mistænkte lægemiddel. Der er tale om undersøgelser, hvor sensitivitet og specificitet ikke er klarlagt. De er derfor endnu ikke egnet til rutinemæssig anvendelse. 

Priktest og intrakutantest kan benyttes, hvis der ud fra symptomerne er mistanke om straksallergi. Der findes anbefalede testkoncentrationer for en del lægemidler, men også ved disse test kan en manglende reaktion være falsk negativ ⁽²⁴⁰⁶⁾. 

Intrakutantest med en aflæsning efter 3 dage kan også benyttes ved makulopapuløse reaktioner, hvor der er mistanke om type IV-allergi. 

Lappetest kan benyttes ved mistanke om allergisk kontakteksem samt ved fixed drug eruption eller andre ikke alvorlige senreaktioner. Se Type IV-allergi (hudtest). 

Provokation vil være nødvendig for med fuld sikkerhed at be- eller afkræfte allergidiagnosen, hvis de ovennævnte tests har været negative eller ikke har været relevante/mulige ⁽⁶⁴⁰⁸⁾. Da provokation selv med største forsigtighed indebærer en risiko for at udløse en reaktion med samme eller øget sværhedsgrad, er der tale om en specialistopgave. Provokation med mistænkt lægemiddel tilbydes ikke patienter med svære hudreaktioner med blæredannelse, slimhinde- eller organpåvirkning (fx TEN, SJS, AGEP, DRESS) eller livstruende reaktioner af anden art. 

Ved provokation efterlignes den dosering, som patienten fik eller vil få i fremtiden, og metoden tilpasses risikovurdering. Ved straksreaktioner titreres provokationen oftest med startdosis på fx 1/100 af terapeutisk dosis efterfulgt af 1/10 og fuld dosis, hvis forrige dosis tåles. Ved milde senreaktioner i huden provokeres ofte med fuld dosis. Medmindre der er sikkerhed for at den mistænkte allergireaktion kom efter den første dosering, vil man sædvanligvis fortsætte provokationen i en for præparatet relevant periode (fx 3-5 dage). Det har vist sig, at en del lægemiddelallergiske reaktioner først debuterer under denne fortsatte behandling ⁽²⁵⁸⁴⁾. Det skal bemærkes, at der i disse tilfælde ikke er tale om anafylaksi eller livstruende reaktioner. 

Mistanken om lægemiddelallergi kan langt fra altid bekræftes. I nogle studier har kun få procent reageret ved provokation med terapeutiske doser. Hyppigheden afhænger bl.a. af det specifikke lægemiddel, det forløbne interval og reaktionens karakter. 

Se i øvrigt Diagnostik (Type I-allergi). 

Krydsallergi

Ved påvist allergi eller sandsynlig allergi, hvor yderligere diagnostik ikke er mulig, må lægemidlet undgås. Det kan så være relevant at finde et behandlingsalternativ. Krydsallergi kan her blive et problem. 

Krydsreaktion ved lægemiddelallergi er betegnelsen for en reaktion på et præparat hos en person, der tidligere har reageret på et andet strukturelt eller farmakologisk beslægtet præparat. 

Forskellige patienter udviser ikke nødvendigvis de samme krydsreaktioner. Én patient kan reagere på et enkelt lægemiddel i en gruppe, mens en anden patient får reaktioner på alle gruppens lægemidler. Karakteren og sværhedsgraden af en lægemiddeloverfølsomheds-reaktion er her helt afgørende, når det skal vurderes, om det er forsvarligt at forsøge med et beslægtet lægemiddel og hvilke forholdsregler, der i givet fald skal tages. 

Problematikken omkring krydsreaktioner er generelt dårligt belyst, og litteraturen omfatter helt overvejende kasuistiske meddelelser. For visse præparatgrupper har man forsøgt allergitest i form af prik- eller intrakutantest, lappetest eller in vitro-analyser, men resultaterne er sjældent valideret ved eksponering/provokation. Negative resultater ved sådanne allergitest kan generelt ikke tillægges væsentlig værdi, fordi overfølsomhedsreaktionerne ikke nødvendigvis skyldes immunologiske mekanismer, der kan påvises med disse test. Krydsreaktion kan således kun afklares med sikkerhed ved lægemiddelprovokation.  

Allergi over for antibiotika

Bedst undersøgt er forholdene for β-laktamantibiotika. For penicilliner vil allergi for én type betyde, at også andre penicilliner er under mistanke og skal undgås, indtil tolerance er påvist. Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) og benzylpenicillin (penicillin G) krydsreagerer, mens reaktioner på de semisyntetiske penicilliner kan være sidekædespecifikke, så phenoxymethylpenicillin og benzylpenicillin tolereres. Ved de sidekædespecifikke reaktioner må forventes større risiko for krydsreaktioner mellem præparater med sidekæder, der ligner hinanden, fx for amoxicillin og ampicillin eller for cloxacillin, flucloxacillin og dicloxacillin. Kun provokationer/behandlingsforsøg kan med sikkerhed afgøre, om reaktioner er sidekædespecifikke eller ej. 

Krydsreaktivitet imellem penicilliner og cefalosporiner for de produkter, der er på markedet nu, er særdeles lav. Årsagen er, at penicillinreaktionerne kun yderst sjældent skyldes den fælles β-laktamring, men langt oftere skyldes sidekæderne. Enkelte 1. generations cefalosporiner, hvoraf kun cefalexin bruges i Danmark, har samme sidekæder som ampicillin eller amoxicillin. Nyere cefalosporiner 2. 3. 4. og 5. generation har ikke sidekædefællesskab med penicilliner og kan benyttes hos penicillinallergikere ⁽²⁴⁰⁷⁾. 

Blandt penicillinallergikere har endnu færre (< 1 %) allergi over for carbapenemer, trods deres β-laktamring. Tilsvarende synes monobactamer at kunne benyttes uden risiko for krydsreaktioner i denne patientgruppe. Dog ligner sidekæderne i ceftazidim og aztreonam hinanden, og det bør give anledning til forsigtighed ved påvist overfølsomhed over for et at disse stoffer ⁽²⁴⁰⁸⁾. Risiko for krydsreaktioner mellem cefalosporiner og carbapenemer kan ikke udelukkes, men er dårligt belyst ⁽²⁴⁰⁹⁾. 

Allergi over for et antibakterielt sulfapræparat synes ikke at betyde øget risiko for reaktion på andre typer sulfonamider, fx diuretika, antivirale midler, antiinflammatoriske præparater og sulfonylurea ⁽⁶⁴⁰⁷⁾. 

Allergi over for andre lægemidler

NSAID 

Overfølsomhedsreaktioner over for NSAID involverer yderst sjældent IgE, men også her er krydsreaktioner relevante. Er der problemer med et eller flere præparater med overvejende COX-1-hæmmende effekt, kan en COX-2-hæmmer måske tolereres. En provokation vil kunne afgøre dette ⁽⁶⁴⁰⁸⁾. 

ACE-hæmmere 

Behandling med angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere kan udløse intermitterende angioødem, oftest i ansigtet. Anfald kan debutere efter flere års behandling og kan fortsætte i måneder efter seponering. Mekanismen er ikke immunologisk. Seponering af ACE-hæmmer og skift til angiotensin II-receptorblokker eller anden blodtryksregulerende medicin er oftest nødvendigt. 

Kontrastmidler 

De nyere non-ionisk iodholdige kontraststoffer med lav osmolaritet giver færre overfølsomhedsreaktioner end tidligere anvendte kontraststoffer. Udredning for overfølsomhedsreaktioner tilpasses risikovurdering og tidspunkt for debut ⁽⁶⁴⁰⁹⁾. Krydsreaktioner er uforudsigelige og er hyppigere for senreaktioner end for straksreaktioner, men udredning med hudtest er oftest nødvendig. Kontaktallergi over for iodid er efterhånden sjælden, og udgør ikke kontraindikation for iodholdigt røntgenkontraststof. 

Ved urticaria, angioødem, astma, ikke-infektiøs rhinoconjunktivitis eller anafylaktisk shock, dvs. reaktioner, hvor type I-allergi (IgE-medierede reaktioner) kan være involveret, er der ved reeksponering/krydsreaktioner risiko for anafylaksi. Derfor skal der efter sådanne reaktioner udvises særlig forsigtighed. Hvis det er nødvendigt at give lægemidler fra samme gruppe, vil det være relevant med en titreret provokation med det lægemiddel, der påtænkes anvendt, under anafylaksiberedskab. Ved mistanke om svære type I-allergiske reaktioner kan prik- og intrakutantest med såvel det udløsende lægemiddel som (beslægtede) behandlingsmæssige alternativer forsøges med henblik på, om krydsreaktivitet kan afklares uden provokation (specialistopgave). 

Ved alvorlige, forsinkede hudreaktioner med bulladannelse, epidermolyse og/eller påvirkning af vitale organer som lever, nyre eller knoglemarv vil risikoen for en tilsvarende måske livstruende reaktion nødvendiggøre en fuldstændig undgåelse at beslægtede lægemidler. Her er der ingen mulighed for test med en tilstrækkelig sensitivitet og specificitet til at forudsige en reaktion. 

Ved lægemiddeloverfølsomhed med andre (mildere) hudreaktioner eller ukarakteristiske symptomer, hvor anvendelse af lægemidler fra samme gruppe er relevant, fordi der ikke er ligeværdige alternativer, kan provokation komme på tale, hvis det er praktisk muligt. Er dette ikke tilfældet, kan en forsigtig dosering være nødvendig under anafylaksiberedskab. Patienten skal forberedes på recidiv af overfølsomhedssymptomerne evt. i sværere grad, og det må overvejes, om der skal forbehandles med antihistaminer/ kortikosteroid.  

Andre praktiske forhold

Hudreaktioner under antibiotisk behandling er hyppige i barnealderen. Ved senere provokationer med samme præparat tåles dette hos de fleste. Der er sædvanligvis tale om milde erytematøse og/eller makulopapuløse hududslæt sandsynligvis forårsaget af virusinfektioner. Kan man i sådanne tilfælde overtale forældrene til at fortsætte en antibiotisk behandling, vil hududslættet sædvanligvis svinde, og allergidiagnosen kan afkræftes uden yderligere diagnostik. Forværres hudreaktionen, må behandlingen naturligvis stoppes. Strategien kan ikke anbefales ved urticarielle reaktioner, hvor risikoen for allergi er væsentlig større. 

På specielle indikationer er det muligt under indlæggelse eller på allergiafdelinger at gennemføre en desensibilisering, hvor der opnås en tolerance, der skal vedligeholdes under fortsat behandling. Afbrydes behandlingen, kræves en ny desensibilisering, hvis behandlingen skal genoptages. Der findes protokoller bl.a. for penicillin, acetylsalicylsyre, platiner og andre cancerterapeutica, biologiske lægemidler og visse andre præparatgrupper ⁽⁶⁴⁰⁶⁾. 

I visse tilfælde benyttes profylaktisk antihistamin evt. suppleret med kortikosteroid før indgift af lægemidler, hvor der ud fra anamnesen er mistanke om allergilignende symptomer. Strategien er ikke evidensbaseret og er ikke tilstrækkelig, hvis der er klar anamnese med straksreaktioner. Hverken antihistamin eller kortikosteroid beskytter mod anafylaksi. 

Da der endnu ikke findes et fælles nationalt register, er det vigtigt, at CAVE noteres i såvel hospitalsvæsenets som i den praktiserende læges elektroniske journaler, og at oplysninger om lægemiddelallergi videregives i både henvisninger og i epikriser. I mangel af mere ’autoriserede’ CAVE-kort kan relevante oplysninger skrives på sundhedskortet.